Как правило, группа С содержит от 1 до 20 аминокислот, предпочтительно от 1 до 6 аминокислот, более предпочтительно от 1 до 3 laser buzz цен. Антитела по настоящему изобретению включают и обсужденные выше антитела полной длины, а также их связывающие эпитоп фрагменты. Узи аппарат sono ПЦР, очистки полос и секвенирование выполняли, как описано выше. После перемешивания в течение ночи рН раствора устанавливали до 1 с помощью 3н. Скрыть баннеры. Самок мышей Deka co2 laser reviews. Схема 5 фиг.
- Неодимовые лазеры для удаления тату отзывы киев
- Неодимового лазера отзывы врачей
- Узи опорно двигательного аппарата стандартные плоскости купить
- Эпиляция лазерная или фотоэпиляция
Все пройдет гладко: гид по эпиляции
Изобретение относится к антипролиферативным соединениям, имеющим структуру, представленную формулой II , где n, R, R, R, Rи Rявляются такими, как определено в описании, которые могут применяться для лечения опухолей, необязательно при конъюгировании с лигандом, таким как антитело:. Данное изобретение относится к структурно родственным тубулизинам соединениям, их конъюгатам с лигандом, способам их получения и применению таких соединений и конъюгатов, а также композициям, содержащим такие соединения и конъюгаты. Тубулизины представляют собой цитотоксины, первоначально выделенные из культур миксобактерии Агсйапдщт дерйуга или Апдюсоссиз бНеИогтН.
Было показано, что претубулизин, биосинтетический предшественник тубулизинов, также обладает значительной активностью сам по себе иНгтсИ е! Полный перечень документов, размещенных здесь первым автором или изобретателем, и год приведены в конце описания. Тубулизины принадлежат к группе природных антимитотических полипептидов и депсипептидов, которые включают фомопсины, доластатины и криптофицины Нате1, Также существуют антимитотические агенты, отличные от полипептидов или депсипептидов, например паклитаксел, майтанзины и эпотилоны.
Антимитотические агенты блокируют этот процесс и предотвращают процесс митоза клеток, несмотря на то, что на молекулярном уровне точный механизм блокировки может отличаться от одного агента к другому. Напротив, паклитаксел достигает такого же конечного результата путем связывания с микротрубочками и предотвращения их разборки. Известно около десятка природных тубулизинов обозначенные А, В и т.
Каиг е! Кроме того, были оценены антимитотические свойства других тубулизинов и было обнаружено, что в целом они выигрывали при сравнении с не содержащими тубулизин антимитотическими агентами см. По этим причинам имеется значительный интерес к тубулизинам как противораковым агентам см. Многочисленные публикации описывают усилия, направленные на синтез тубулизинов, в том числе Ва1а8иЪгаташаи е! ЭотПпд е! Другими документами, описывающими конъюгаты тубулизинов, являются Воуб е! Ьеиид е! Эау15 е! Настоящее изобретение предлагает новые антипролиферативные соединения, структурно родственные тубулизинам, которые являются цитотоксичными или цитостатичными в отношении многих раковых клеток, и, как полагают, обладают антимитотическим механизмом действия.
Данные соединения могут быть конъюгированы с лигандами, такими как антитела, для направленной доставки против раковых клеток. В одном варианте данное изобретение предлагает соединение, имеющее структуру, представленную формулой II. Предпочтительно, чтобы К 4 представлял собой. Настоящее изобретение также предлагает новые промежуточные соединения, эффективные для синтеза соединений согласно формуле II. В другом варианте изобретение предлагает соединение данного изобретения, конъюгированное через линкерную группу с лигандом предпочтительно антителом, более предпочтительно моноклональным антителом и более всего предпочтительно человеческим моноклональным антителом для его селективной доставки в целевую клетку, такую как раковая клетка.
В другом варианте предложен способ лечения рака у субъекта, страдающего от него, предусматривающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения изобретения или его конъюгата с лигандом в частности, антителом. В другом варианте предложено применение соединения данного изобретения или его конъюгата с лигандом в частности, антителом для приготовления лекарственного средства для лечения рака. В этих вариантах раком может быть колоректальный рак, рак печени, рак предстательной железы, рак молочной железы, меланома, глиобластома, рак легкого, рак поджелудочной железы, рак яичника, множественная миелома, рак почки, лейкоз или лимфома.
Когда лигандом является антитело, предпочтительно, чтобы антитело связывалось с антигеном, экспрессирующимся раковыми клетками. На фиг. Термин антитело включает целые антитела и любой антигенсвязывающий фрагмент то есть антигенсвязывающую часть или их одиночные цепи. Целое антитело относится к гликопротеину, содержащему по меньшей мере две тяжелые Н и две легкие Ь цепи, взаимосвязанные дисульфидными связями. Каждая легкая цепь состоит из вариабельной области легкой цепи Уь или У к и константной области легкой цепи, состоящей из одного домена Сь. Области У Н и Уь дополнительно можно подразделить на участки гипервариабельности, называемые областями, определяющими комплементарность СОК , разбросанные между участками, которые являются более консервативными, называемыми каркасными областями РК.
Вариабельные области содержат связывающий домен, который взаимодействует с антигеном. Константные области могут опосредовать связывание антитела с тканями или факторами хозяина, включая различные клетки иммунной системы например, эффекторные клетки и первый компонент С1ц классической системы комплемента. Антитело специфически связывается с антигеном X, если антитело связывается с антигеном X с аффинностью К с 5х10 -8 М или меньше, более предпочтительно 1х10 -8 М или меньше, более предпочтительно 6х10 -9 М или меньше, более предпочтительно 3х10 -9 М или меньше, даже более предпочтительно 2х10 -9 М или меньше. Антитело может быть химерным, гуманизированным или предпочтительно человеческим. Константная область тяжелой цепи может быть разработана для воздействия на тип или степень гликолизирования, для увеличения периода полужизни антитела, для усиления или уменьшения взаимодействий с эффекторными клетками или комплементарной системой или для модулирования некоторого другого свойства.
Инжиниринг может быть выполнен путем замены, добавления или делеции одной или более аминокислот, или путем замены домена на домен другого типа иммуноглобулина или комбинацией вышеперечисленного. Термины фрагмент антитела и антигенсвязывающая часть антитела или просто часть антитела относится к одному или нескольким фрагментам антитела, которые сохраняют способность специфически связываться с антигеном. И8А, Предполагается, что такие одноцепочечные антитела также охватываются термином антигенсвязывающая часть антитела. Термин выделенное антитело означает антитело, которое практически не содержит другие антитела, имеющие отличные антигенные специфичности например, выделенное антитело, которое специфически связывается с антигеном X, практически не содержит антитела, которые специфически связываются с антигенами, отличными от антигена X.
Выделенное антитело, которое специфически связывается с антигеном X, может, однако, обладать перекрестной реактивностью с другими антигенами, выделенными у других видов. В определенных вариантах выделенное антитело специфически связывается с человеческим антигеном X и не имеет перекрестной реактивности с другими нечеловеческими антигенами антигена X. Термин моноклональное антитело или композиция моноклонального антитела относится к препарату молекул антител одного молекулярного состава, который демонстрирует одну связывающую специфичность и аффинность для конкретного эпитопа.
Термин человеческое антитело относится к антителу, имеющему вариабельные участки, в которых оба, каркасный и СОК учаски и константный участок в случае наличия выделены из последовательностей зародышевого иммуноглобулина человека. Человеческие антитела могут включать последующие модификации, включающие природные или синтетические модификации. Человеческое моноклональное антитело относится к антителу, проявляющему одну связывающую специфичность, которое имеет вариабельную и константную области, выделенные из последовательностей иммуноглобулина человеческих зародышевых линий.
В одном варианте человеческие моноклональные антитела продуцируются гибридомой, которая включает В-клетку, полученную от трансгенного животного, отличного от человека, например трансгенной мыши, геном которой содержит трансген человеческой тяжелой цепи и трансген легкой цепи, слитую с иммортализованной клеткой. Алкил означает насыщенную алифатическую группировку с тем же самым принципом обозначения количества атомов углерода. Алкенил означает алифатическую группировку, имеющую по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, с тем же самым принципом обозначения количества атомов углерода.
Так, в качестве иллюстрации С 2 -С 4 -алкенильные группировки включают этенил винил , 2-пропенил аллил или пропенил , циспропенил, транспропенил, Е- или 2- бутенил, 3-бутенил, 1,3-бутадиенил бут-1,3-диенил и т. Алкинил означает алифатическую группировку, имеющую по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, с тем же самым принципом обозначения количества атомов углерода. Так, в качестве иллюстрации С 2 -С 4 -алкинильная группа включает этинил ацетиленил , пропаргил пропинил , 1-пропинил, бутинил и т. Циклоалифатическая группировка означает насыщенную или ненасыщенную неароматическую углеводородную группу, имеющую от 1 до 3 колец, каждое из которых содержит от 3 до 8 предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода.
Циклоалкил означает циклоалифатическую группировку, в которой каждое кольцо является насыщенным. Циклоалкенил означает циклоалифатическую группировку, в которой по меньшей мере одно кольцо содержит по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Циклоалкинил означает циклоалифатическую группировку, в которой по меньшей мере одно кольцо содержит по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Так, в качестве иллюстрации циклоалифатические группировки включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил и адамантил, но не ограничиваются ими. Предпочтительными циклоалифатическими группировками являются циклоалкильные группировки, особенно циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Аналогично, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил и гетероциклоалкинил означают циклоалкильную, циклоалкенильную или циклоалкинильную группировки соответственно, в которых по меньшей мере одно из их колец модифицировано указанным образом. Примеры гетероциклоалифатической группировки включают азиридинил, азетидинил, 1,3-диоксанил, оксетанил, тетрагидрофурил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, татрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиопиранилсульфон, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид, тиоморфолинилсульфон, 1,3-диоксоланил, тетрагидро-1,1-диоксотиенил, 1,4-диоксанил, тиетанил и т.
Алкокси, арилокси, алкилтио и арилтио означают -О- алкил , -О- арил , алкил и арил соответственно. Примерами являются метокси, фенокси, метилтио и фенилтио соответственно. Арил означает углеводородную группировку, содержащую моно-, би- или трициклическую кольцевую систему, где каждое кольцо имеет от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере одно кольцо является ароматическим.
Кольца в такой кольцевой системе могут быть конденсированы друг с другом как в нафтиле или могут быть связаны друг с другом как в бифениле и могут быть конденсированы или связаны с неароматическими кольцами как в инданиле или циклогексилфениле. В качестве дополнительной иллюстрации арильные группировки включают, без ограничения ими, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бифенил, фенантрил, антраценил или аценафтил. Такое содержащее по меньшей мере один гетероатом ароматическое кольцо может быть конденсировано с другими типами колец как в бензофураниле или тетрагидроизохинолиле или непосредственно соединено с другими типами колец как в фенилпиридиле или 2-цикпопентилпиридиле. Если указано, что группировка может быть замещена, например, посредством использования терминов замещенный или незамещенный либо возможно замещенный в выражениях типа замещенный или незамещенный С 1 -С 5 -алкил или возможно замещенный гетероарил, то это означает, что такая группировка может иметь один или более независимо выбранных заместителей, предпочтительно в количестве от одного до пяти, более предпочтительно в количестве один или два.
Для получения соединений, которые являются химически стабильными и которые могут быть синтезированы способами, известными в данной области, такими как способы, раскрытые в данном описании, специалистом могут быть выбраны заместители и варианты замещения, подходящие для группировки, к которой этот заместитель присоединен. Арилалкил, гетероциклоалифатическая группировка алкил, арилалкенил, арилалкинил, биарилалкил и тому подобные термины означают соответственно алкильные, алкенильные или алкинильные группировки, замещенные арильной, гетероциклоалифатической, биарильной и т. И наоборот, алкиларил, алкенилциклоалкил и т. Гидроксиалкил, галоалкил, алкиларил, цианоарил и т. В качестве иллюстрации допустимые заместители включают, без ограничения ими, алкил особенно метил или этил , алкенил особенно аллил , алкинил, арил, гетероарил, циклоалифатическую группировку.
Если не указано иное, все индивидуальные энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры и их комбинации охвачены настоящим изобретением. Опытные специалисты в данной области должны учесть, что соединения могут иметь таутомерные формы например, кето- и энольные формы , резонансные формы и цвиттер-ионные формы, которые эквиваленты тем, которые отражены структурной формулой, используемой здесь, и что структурная формула охватывает такие таутомерные, резонансные или цвиттер-ионные формы. Пригодные сложные эфиры включают С1-С5-алкильные, С2-С5-алкенильные или С2-С5-алкинильные сложные эфиры, особенно метил, этил или н-пропил.
Фармацевтически приемлемая соль означает соль соединения, пригодную для фармацевтической композиции. Когда соединение имеет одну или более основных функциональных групп, такая соль может представлять собой соль присоединения кислоты, такую как сульфат, гидробромид, тартрат, мезилат, малеат, цитрат, фосфат, ацетат, памоат эмбонат , гидройодид, нитрат, гидрохлорид, лактат, метилсульфат, фумарат, бензоат, сукцинат, мезилат, лактобионат, суберат, тозилат и т. Если соединение имеет одну или более кислотных группировок, то указанная соль может представлять собой такую соль, как соль кальция, соль калия, соль магния, соль меглумина, соль аммония, соль цинка, соль пиперазина, соль трометамина, соль лития, соль холина, соль диэтиламина, соль 4-фенилциклогексиламина, соль бензатина, соль натрия, соль тетраметиламмония и т.
Полиморфные кристаллические формы и сольваты также входят в объем данного изобретения. Предпочтительный вариант соединений формулы II представлен формулой П-а. В случае,. Исследования 8АК показали, что липофильность является важным фактором в биологической активности тубулизинов, а также их аналогов и производных. Указанные выше наблюдения частично подтвердились в двух исследованиях, проведенных Ва1а8иЪгаташап с1 а1. В первом исследовании Ва1а8иЪгаташап с1 а1. Однако этому направлению не соответствовало второе исследование Ва1а8иЪгаташап с1 а1. Самым активным аналогом был десметилированный, в то время как монометилированный - то есть с природной Тир субъединицей - был намного менее активным.
Тем не менее, последний аналог имел дополнительные модификации в другом месте в молекуле, делающие ее преимущественно неактивной, делая неясным, какие выводы 8АК могут быть сделаны. РаЬегкоп с1 а1. Таким образом, порядок активности был следующим:. На основании указанных выше документов можно предположить, по отдельности и в комбинации, что липофильность в Тир локусе является особенно важной для биологической активности тубулизинов. Другой предпочтительный вариант соединений формулы II представлен формулой П-Ъ. Или же карбоксильная группа может быть амидирована аммиаком или алкиламином. Предпочтительно, чтобы. В этом предпочтительном варианте К 4 или К 4а представляет собой. Кроме того, данное изобретение предлагает новые промежуточные соединения, которые могут быть использованы для синтеза соединений данного изобретения.
Соединения согласно формуле УШ-а могут использоваться для получения соединений согласно формуле II или П-Ь , как показано на фигурах и примерах, представленных здесь.
EA025215B1 - Новые антитела к cd38 для лечения рака - Google Patents
В патогенезе хронической боли при ревматических заболеваниях РЗ наряду с повреждением ткани, воспалением и дегенеративными процессами важную роль играет центральная сенситизация — гиперактивность спинальных и супраспинальных нейронов, возникающая в результате постоянной ноцицептивной стимуляции. Применение функциональной магнитно-резонансной томографии фМРТ позволяет визуализировать отделы центральной нервной системы ЦНС , участвующие в формировании ноцицептивного восприятия, диагностировать развитие центральной сенситизации и связанных с ней эмоциональных и когнитивных аспектов переживания боли. Так, использование фМРТ при ревматоидном артрите выявило активацию преимущественно медиальной системы боли, включающей переднюю поясную извилину, префронтальную кору, островок инсулу — структуры ЦНС, которые не участвуют в первичной сенсорно-дискриминационной оценке боли, а определяют ее эмоциональную оценку и формирование болевого поведения. Метод фМРТ позволяет лучше понять центральные механизмы хронической боли при РЗ и дает возможность более точно подбирать медикаментозные и немедикаментозные методы лечения, а также контролировать их эффективность. В современной ревматологии коморбидные инфекции оказывают значительное влияние на морбидность и летальность, особенно при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях ИВРЗ.
Все пройдет гладко: гид по эпиляции
Антитела, гуманизированные антитела, антитела с реструктурированной поверхностью, фрагменты антител, дериватизированные антитела и их конъюгаты с цитотоксическими агентами, которые специфически связываются с CD38, способны вызывать цитолиз клеток CD38путем апоптоза, антителообусловленной клеточно-зависимой цитотоксичности и комплементзависимой цитотоксичности CDC. Указанные антитела и их фрагменты можно применять при лечении опухолей, которые экспрессируют белок CD38, таких как множественная миелома, хронический лимфолейкоз, хронический миелолейкоз, острый миелолейкоз или острый лимфолейкоз, или при лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний, таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, эритематоз и астма. Предоставляются также цитотоксические конъюгаты, включающие связывающийся с клеткой агент и цитотоксический агент, терапевтические композиции, включающие конъюгат, способы применения конъюгатов при ингибировании роста клеток и лечении заболеваний. В частности, связывающийся с клеткой агент представляет собой моноклональное антитело и его связывающий эпитоп фрагмент, который распознает и связывает белок CD В течение онтогенеза СГО38 появляется на коммитированных С. Экспрессия СЭ38 сохраняется главным образом в лимфоидной линии дифференцировки при варьирующихся уровнях экспрессии на различных стадиях развития Т- и В-клеток.
Написать комментарий